璋任命傅友德为主将，以沐英和蓝玉为副将军，率领兵马三十万征伐元朝在云南的残部。
洪武十五年，沐英蓝玉二人率兵征讨大理段氏，有平定了云南西部的势力。
农历八月，朱元璋的马皇后病逝，沐英闻讯之后悲伤过度，导致咳血。
农历九月，叛军二十万兵马攻打昆明，沐英闻讯，立即率兵返回昆明，和冯诚合力，打败叛军，斩首六万，守住昆明，稳定了云南局势。
洪武十六年，朱元璋下诏命傅友德及蓝玉班师回朝，而留下沐英镇守云南，由此可见朱元璋对于沐英的信任和重用。
洪武十七年，平定曲靖酋长作乱，洪武二十年，沐英平定浪穹蛮族。
麓川国主思伦发反叛，入侵摩沙勒寨，沐英派遣都督甯正率军将其击败。
思伦发再次侵犯定边，沐英挑选骑兵三万奔往援救。
定边之战，明军大获全胜，思伦发逃走，诸蛮深受震慑，麓川从此不再被阻塞。
不久，沐英会合傅友德讨平东川蛮，又平息越州酋长阿资及广西阿赤部。
由此可见当时西南地区是何等的不稳！
沐英不是在平叛，就是在平叛的路上！
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